Palec w kierunku widza

Madonnie z Dzieciątkiem towarzyszy dwoje świętych: św. Sykstus II i św. Barbara. Obraz ufundował papież Juliusz II (Giuliano della Rovere), uważający Sykstusa II za patrona swej rodziny. Na obrazie Rafaela właśnie Juliusz II został przedstawiony jako św. Sykstus. Natomiast pod postacią św. Barbary artysta namalował jedną z dwóch siostrzenic Juliusza II: Giulię Orsini albo Lucrezię della Rovere.

Odsłaniająca się teatralna kurtyna sugeruje, że oto widz ma do czynienia ze sceną przygotowaną w niebiosach specjalnie dla niego. Zza kurtyny wyłania się Madonna pokazująca swego Syna, który będzie Odkupicielem ludzkości. Jednocześnie ważna rola w wymowie dzieła przypada papieżowi Juliuszowi II pod postacią św. Sykstusa II.

Adorując Jezusa i Jego Matkę, palcem prawej ręki wyraźnie wskazuje na widza, jakby mówił: „to właśnie za ciebie i za innych ludzi Chrystus umrze na krzyżu”. Rafael zrywa w tym obrazie z renesansową tradycją umieszczania Jezusa i świętych w naturalnej scenerii. Święte osoby znajdują się w przestrzeni abstrakcyjnej, której niezwykłość podkreśla nadnaturalne światło i dwa aniołki. Tło stanowią chmury, częściowo przechodzące w delikatnie zarysowane anielskie twarze.

Czasami niesłusznie dzieło to jest kojarzone z dekoracją sławnej watykańskiej Kaplicy Sykstyńskiej. Tymczasem było ono namalowane dla klasztoru św. Sykstusa w Piacenzy i tam umieszczone w ołtarzu głównym klasztornego kościoła. Nieporozumienie wynika zarówno ze zbieżności nazwy, jak i z faktu, że Rafael dekorował również Kaplicę Sykstyńską.